Kanker merupakan pertumbuhan sel yang tidak terkontrol diikuti dengan proses invasi ke jaringan sekitar dan penyebaran (metastasis) ke bagian tubuh yang lain ditandai dengan hilangnya kontrol pertumbuhan dan perkembangan sel kanker (King, 2000). Salah satu kanker yang menduduki peringkat ketiga di seluruh dunia setelah kanker paru-paru dan kanker payudara adalah kanker kolorektal (Brown & DuBois, 2005; Parkin, 2001).
Berdasarkan pada data World Health Organization (WHO), diperkirakan 700.000 orang meninggal disebabkan oleh kanker kolorektal tiap tahun. Hal ini menunjukkan bahwa sekitar 2.000 orang meninggal setiap hari. Kanker kolorektal merupakan kanker yang dapat menyerang pria ataupun wanita dengan frekuensi kejadian yang hampir sama, yaitu 9,5% pada pria dan 9,3% pada wanita dengan perkiraan kasus baru di dunia sebanyak 401.000 pada pria per tahun dan 381.000 pada wanita per tahun. Sejak tahun 1975, jumlah kasus baru di dunia cenderung meningkat secara cepat (Amaliafitri, 2010). Sekitar 10 tahun yang lalu, diperkirakan 9,4% kasus baru kanker kolorektal dapat menyebabkan kematian sekitar 7,9% dari total penduduk dunia (Parkin, 2001).
Di Eropa, pada tahun 2004 terdapat 2.886.800 insidensi dan 1.711.000 kematian yang disebabkan oleh kanker. Kanker kolorektal berada pada peringkat kedua dari angka insidensi dan mortalitas yang terjadi di Eropa dan Amerika (Fahlevi, 2008; Longley et al., 2006).
Di Indonesia, insidensi kanker kolorektal cukup tinggi demikian halnya dengan angka kematiannya. Walaupun belum terdapat data yang pasti, tetapi dari berbagai laporan terjadi kenaikan jumlah kasus di Indonesia terkena kanker kolorektal yaitu 1,8% per 100.000 penduduk (Fahlevi, 2008).
Letak geografis yang berbeda-beda pada insidensi kebanyakan kasus kanker menunjukkan adanya perbedaan sosial ekonomi dan kepadatan penduduk antara negara maju dan berkembang. Di Indonesia, kejadian kanker kolorektal ditemukan sebanding antara pria dan wanita, banyak terjadi pada seseorang yang berusia muda; dan ditemukan sekitar 75% pada kolon rektosigmoid. Di Negara Barat frekuensi kanker kolorektal yang ditemukan pada pria lebih besar daripada wanita, banyak terjadi pada seseorang yang berusia lanjut; dan ditemukan hanya sekitar 50% yang terjadi pada kolon rektosigmoid. Di Negara Barat, kanker kolorektal secara global menempati peringkat ketiga pada kasus kanker yang terjadi pada pria, sedangkan pada wanita kanker kolorektal menempati peringkat keempat dari semua kasus kanker (Fahlevi, 2008; Lee & Marks, 2010; Anonim, 2008).
Masalah kanker umumnya dapat ditangani berdasarkan pada upaya pengangkatan jaringan kanker atau dengan mematikan sel kanker tersebut serta meminimalkan efek yang tidak diinginkan terhadap sel-sel normal. Hal ini harus diimbangi dengan pemberian obat-obatan berupa kemoterapi atau penyinaran dengan sinar X untuk mengatasi kemungkinan sel telah mengalami metastasi dan untuk menghambat proliferasi sel kanker yang mungkin masih tertinggal (King, 2000).
Kurkumin merupakan senyawa polifenol yang terdapat dalam rimpang kunyit (Curcuma longa L.) dengan aktivitas biologi sebagai antioksidan, antiinflamasi, kemopreventif dan kemoterapi (Hatcher et al., 2008; Cen et al., 2009). Kurkumin juga memiliki aktivitas sebagai antikanker, antimutagenik, antikoagulan, antifertilitas, antidiabetes, antibakteri, antijamur, antiprotozoa, antivirus, dan antifibrosis (Chattopadhyay et al., 2004). Di India, Cina, dan negara-negara Asia Tenggara seperti Indonesia, memanfaatkan zat warna kuning dari kurkuma sebagai bahan tambahan makanan, bumbu, maupun obat-obatan, yang tidak berakibat toksik (Meiyanto, 1999).
Penelitian tentang kurkumin sebagai bahan aktif untuk mengobati beberapa penyakit telah banyak dilakukan. Kurkumin (1,7-bis(4¢-hidroksi-3¢-metoksifenil)-1,6-heptadiena-3,5-dion) dilaporkan memiliki aktivitas antioksidan (Rao, 1997), antiinflamasi (van der Goot, 1997; Sardjiman et al., 1997), antikolesterol (Bourne et al., 1999), antiinfeksi (Sajithlal et al., 1998), antikanker (Singletary et al., 1998), dan antiviral (Mazumder et al., 1997; Barthelemy et al., 1998). Kurkumin juga dilaporkan dapat menghambat proliferasi sel kanker paru in vivo dan sel kanker kolon in vitro, apabila diberikan selama fase inisiasi dan metastasis (Meiyanto, 1999).
Aktivitas antikanker kurkumin dilaporkan berhubungan dengan aktivitasnya sebagai antioksidan dan penangkap radikal bebas (radical scavenger) (Majeed et al., 2007a; Venkateswarlu et al., 2005). Penelitian yang lain juga menunjukkan bahwa kurkumin dapat menghambat proses karsinogenesis pada tahap inisiasi, progresi, dan metastasis (Hatcher et al., 2008; Cen et al., 2009). Kurkumin juga dapat menghambat pembentukan metabolit reaktif senyawa karsinogen yang menginduksi pembentukan tumor pada mencit. Aktivitas kemopreventif kurkumin ditunjukkan selama proses promosi/progresi pada kanker kolon (Bhaumik et al., 1999).
Kurkumin juga menghambat siklus sel dan memacu apoptosis pada sel kanker kolorektal melalui regulasi beberapa jalur sinyal sel dan biomarker seperti nuclear factor-kB, peroxisome proliferator-activated receptor-g, early growth response-1, b-catenin, mitogen-activated protein kinases, cyclin D1, epidermal growth factor receptor, N-acetyltransferase, cyclooxygenase-2, 5-lipoxygenase, GADD153, p53, B-cell lymphoma 2, basal cell lymphoma-extra large, dan ceramide (Chaudhary & Hruska, 2003; Narayan, 2004; Cen et al., 2009; Kunnumakkara et al., 2009). Hanif et al. (1997) melaporkan bahwa kurkumin memiliki efek antiproliferatif pada adenocarcinoma cell lines. Uji klinik menunjukkan bahwa kurkumin memiliki aktivitas menghambat terjadinya familial adenomatus polyposis, inflammation bowel disease, irritable bowel syndrome, dan kanker kolon (Kunnumakkara et al., 2009).
Berdasarkan analisis struktur kurkumin diketahui bahwa aktivitas farmakologi kurkumin berhubungan dengan gugus-gugus fungsionalnya seperti ikatan rangkap pada rantai tengah, gugus b-diketon, dan gugus hidroksi fenolik (Majeed et al., 2007).
Kurkumin merupakan molekul lipofilik yang secara luas dimetabolisme dalam saluran pencernaan dan hati setelah pemberian oral. Metabolisme fase I melalui reaksi reduksi membentuk tetrahidrokurkumin, heksahidrokurkumin, dan heksahidrokurkuminol. Metabolisme fase II terdiri dari glukuronidasi dan sulfatasi oleh O-conjugation membentuk kurkumin glukuronida dan kurkumin sulfat yang dengan cepat diekskresikan (Basu et. al., 2004; Johnson & Mukhtar, 2007). Kurkumin glukuronida diidentifikasi dalam mikrosom saluran pencernaan dan hati, sedangkan kurkumin sulfat, tetrahidrokurkumin, dan heksahidrokurkumin ditemukan sebagai metabolit dalam sitosol saluran pencernaan dan hati pada manusia dan tikus (Ireson et al., 2002).
Profil farmakokinetik kurkumin menunjukkan bahwa kurkumin dengan dosis oral 30 – 180 mg tidak terdeteksi dalam darah (Sharma et al., 2001). Setelah dosis ditingkatkan sampai 3600 mg menunjukkan bahwa kadar kurkumin ditemukan hanya sedikit di dalam darah, tetapi ditemukan kadar tertinggi di dalam feses (Garcea et al., 2005). Kurkumin dengan dosis 1 sampai 5 g/kg yang diberikan secara oral pada tikus tidak menyebabkan efek samping dan 75% diekskresikan melalui feses dalam bentuk kurkumin glukuronida dan sulfat. Kadar kurkumin sangat kecil ditemukan dalam urin (Anand et al., 2007; Wahlstrom & Blennow, 1978). Dilaporkan absorpsi kurkumin pada saluran pencernaan tikus sekitar 60%. Kurkumin dan metabolitnya terbentuk dalam saluran pencernaan dan hati, kebanyakan diekskresikan dalam feses. Kolon yang terpapar oleh kurkumin dan metabolitnya memungkinkan sebagai target aktivitas antikanker. Selain itu, fakta bahwa manusia mampu mengkonsumsi hingga 8 g per hari tanpa efek toksik membuat kurkumin sangat menarik sebagai bahan kemopreventif (van Erk et al., 2004).
Dalam rangka mendukung pengembangan obat baru yang lebih poten dan spesifik, Rumpel (1955) telah melakukan sintesis siklovalon atau heksagamavunon-0 (HGV-0) yaitu suatu senyawa yang dibuat berdasarkan struktur kurkumin dengan melakukan variasi gugus metilen aktif. Sintesis derivat siklovalon juga telah dilakukan dengan penggantian gugus fungsional pada kedua inti benzen atau dengan mengubah struktur sikloheksanon menjadi struktur bentuk lain (Sardjiman, 1993). Siklovalon dan derivatnya telah diketahui mempunyai efek antioksidan (Sardjiman et al., 1997a) dan mampu menghambat kerja siklooksigenase (COX) (Nurrochmad, 1998).
Profil farmakokinetik analog kurkumin (PGV-0), seperti halnya kurkumin menunjukkan bahwa kadar PGV-0 dalam darah sangat eratik (Kustaniah, 2001), cepat hilang dari peredaran darah (hanya 5 menit) dan profil kadarnya dalam darah mengalami fluktuasi pada pemberian oral (Amalia, 2001).
Studi hubungan struktur dan aktivitas kurkumin telah dilakukan oleh Sardjiman (1997), Liang et al. (2008), dan Robinson et al. (2003) pada cell lines. Hasil studi dari Sardjiman (1997) diperoleh senyawa analog kurkumin yaitu Gamavuton-0 (GVT-0) [1,5-bis-(4'-hidroksi-3'-metoksifenil)1,4-pentadien-3-on], Pentagamavunon-0 (PGV-0) [2,5-bis-(4'-hidroksi-3'-metoksibenzilidin)-siklopentanon], dan Heksagamavunon-0 (HGV-0) [2,6-bis(4'-hidroksi-3'-metoksilbenzilidin)sikloheksanon]. Ketiga analog kurkumin tersebut di atas telah diuji secara in vitro untuk mengetahui aktivitas antioksidan, antiinflamasi (dosis 20, 40, dan 80 mg/kg bobot badan pada tikus jantan Wistar) dan antibakteri. Namun demikian, ketiga analog tersebut belum pernah diuji aktivitasnya secara in vivo sebagai antikanker. Berdasarkan hal tersebut di atas, penelitian ini dilakukan untuk melihat aktivitas analog kurkumin (GVT-0, PGV-0, dan HGV-0) sebagai kemoprevensi pada model kanker kolorektal.
2. Perumusan Masalah
Berdasarkan uraian tersebut di atas, maka perumusan masalah dari penelitian ini adalah:
1. Apakah analog kurkumin (GVT-0, PGV-0, dan HGV-0) bersifat sebagai kemoprevensif terhadap model kanker kolorektal secara in vivo dibandingkan dengan kurkumin sendiri?
2. Apakah analog kurkumin (GVT-0, PGV-0, dan HGV-0) pada dosis 20, 40, dan 80 mg/kg BB dapat digunakan sebagai bahan kemoprevensif terhadap kanker kolorektal secara in vivo dibandingkan dengan kurkumin sendiri?
3. Bagaimana mekanisme kemoprevensif dari analog kurkumin (GVT-0, PGV-0, dan HGV-0) dengan dosis 20, 40, dan 80 mg/kg BB terhadap kanker kolorektal secara in vivo?
3. Keaslian Penelitian
Kurkumin diketahui memiliki potensi sebagai bahan chemopreventive secara in vitro maupun in vivo. Penggunaan kurkumin 1 mM yang dikombinasi dengan oxaloplatin 5 mM dapat menghambat proliferasi pada cell line HT-29 (p53 mutant adenocarcinoma) (Howells et al., 2007).
Kurkumin dapat digunakan pada kemoprevensi malignan pada usus manusia yang termutasi Adenomatus Polyposis Coli (APC) menggunakan model adenoma pada tikus C57Bl/6J. Konversi dosis manusia ke tikus C57B1/6J dengan konsentrasi 1,6 g per hari memiliki potensi kemoprevensi pada saluran usus (Perkins et al., 2002). Kombinasi antara kurkumin dan katekin memberikan efek sinergis terhadap kemoprevensi kanker kolon yang diinduksi 1,2-dimetilhidrazin (DMH) dosis 20 mg/kg BB pada tikus jantan Wistar. Efek kombinasi ini dilaporkan lebih poten dibandingkan pemberian tunggal kurkumin maupun katekin (Xu et al., 2009).
Kurkumin terbukti memiliki efek antiinflamasi dan kemoterapi kanker yang diduga melalui efek penghambatan neurotensin pada ekspresi IL-8 dan sekresi protein. Kurkumin telah dilaporkan dapat menghambat induksi gen IL-8 terstimulasi neurotensin dan sekresi protein, dan pada konsentrasi rendah (10 mmol/L) menghambat migrasi human colorectal cancer (HCT116) terstimulasi neurotensin (Wang et al., 2006).
Kurkumin juga diketahui dapat menginduksi apoptosis pada tahap G2/M dari siklus sel yang terderegulasi pada siklin D1 yang terekspresi pada epitel human breast cancer cells (MCF-7, T47D, MDA-MB-468, MDA-MB-231) dan human colon cancer cell lines (HT-29, HCT-15, dan Caco-2). Di sisi lain, kurkumin menghambat secara reversibel progresi siklus sel dari sel epitel payudara normal (NME) dengan mengurangi ekspresi siklin D1 dan menghambat kerjasamanya dengan Cdk4/Cdk6 sebaik penghambatan fosforilasi dan inaktivasi protein retinoblstoma (Choudhuri et al., 2005; Hanif et al., 1997; van Erk et al., 2004). Selain itu, kurkumin dapat menginduksi apoptosis pada human colon cancer cell (HCT-116) tidak tergantung pada status p21 (Watson et al., 2008).
Lev-Ari et al. (2005) menyatakan bahwa kurkumin yang diberikan bersama-sama dengan Celecoxib memberikan efek sinergis menghambat pertumbuhan human colorectal cell lines (HT-29, SW-480, Caco-2) dengan mekanisme melibatkan jalur Siklooksigenase-2 (COX-2) dan non-COX-2. Rao et al. (1995), Kawamori et al. (1999), dan Huang et al. (1994) memperlihatkan bahwa pemberian kurkumin pada tikus jantan F344 dan mencit betina CF1 yang diinduksi azoxymethane (AOM) dapat mencegah terjadinya kanker kolon melalui mekanisme modulasi metabolisme asam arakhidonat. Kurkumin juga menghambat transkripsi COX-2 yang diuji pada beberapa gastrointestinal cell lines (SK-GT-4, SCC450, IEC-18 dan HCA-7) (Zhang et al., 1999).
Limtrakul et al. (2001) dan Huang et al. (1988;1991) menyatakan bahwa kurkumin yang diberikan secara oral 0,2 – 1% secara signifikan dapat menghambat ekspresi gen ras, c-fos, c-jun, dan c-myc pada kulit tikus yang diinduksi 7,12-dimetilbenz(a)antrasen (DMBA) dan 12-O-tetradekanolforbol-13-asetat (TPA).
Analog kurkumin (Dimetoksikurkumin) dilaporkan lebih poten terhadap human colorectal cell line (HCT-116) melalui kemampuan memacu apoptosis secara in vitro (Tamvakopoulos et al., 2007). Tiga analog kurkumin lainnya [GO-Y030, FLLL-11 (GVT-0), FLLL12 (GVT-1)] dilaporkan juga lebih poten menghambat proliferasi tiga human colorectal cell lines (HCT-116, HT29, SW480) melalui mekanisme apoptosis (Cen et al., 2009).
Demetoksikurkumin dan Bisdemetoksikurkumin menunjukkan potensi antioksidan dan antimetastasis lebih tinggi dibanding kurkumin, melalui mekanisme menghambat degradasi enzim matriks ekstraselular pada cell lines (human fibrosarcoma HT1080, fibroblast NIH3T3, dan Dalton’ lymphoma) (Yodkeere et al., 2008; Venkateswarlu et al., 2005).
Analog bisdemetoksikurkumin (BDMC-A) dan kurkumin memiliki aktivitas yang hampir sama dalam menghambat pertumbuhan tumor kolon pada tikus jantan Wistar yang diinduksi 1,2-dimetilhidrazin (DMH) 20 mg/kg BB. Hal tersebut menunjukkan bahwa gugus fenolik dan ikatan rangkap terkonyugasi dalam tujuh karbon inti berperan penting memberikan efek sebagai antikanker (Devasena et al., 2003). Bisdemetoksikurkumin (bDMC) dilaporkan menginduksi dengan cepat kerusakan DNA untai ganda pada human colon cancer cell (HCT116) sehingga dapat dikembangkan sebagai antikanker pada kolon (Basile et al., 2009).
Liang et al. (2008) telah mensintesis sembilan mono karbonil dengan lima cincin karbon berdasarkan struktur dasar kurkumin dengan tujuh karbon. Bioaktivitasnya terhadap lipopolisakarida terinduksi sekresi TNF-a dan IL-6 yang diujikan kepada makrofag tikus J774 menunjukkan bahwa 3'-metoksil yang berperan penting dalam bioaktivitas dan analog yang mengandung sikloheksanon menunjukkan penghambatan inflamasi lebih kuat daripada analog aseton dan siklopentanon. Gafner et al. (2004) menyatakan bahwa diantara 22 derivat kurkumin yang memiliki aktivitas kemopreventif yang potensial terdapat tiga analog [2,6-bis(4-hidroksi-3-metoksibenzilidin)sikloheksanon (HGV-0); 2,6-bis(4-hidroksi-3-dimetoksibenzilidin)sikloheksanon; dan 2,5-bis(4-hidroksi-3,5-dimetoksibenzilidin)siklopentanon] yang lebih poten dalam menghambat lesi preneoplastik kanker payudara tikus yang diinduksi 7,12-dimetilbenz(a)anrasen (DMBA) dibandingkan kurkumin.
Sebanyak 33 analog kurkumin yaitu 2,6-dibenzilidinsikloheksanon (seri A), 2,5 dibenzilidinsiklopentanon (seri B), dan 1,4-pentadien-3-on (seri C) memiliki potensi penghambatan terhadap rekombinan manusia CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9 dan CYP2D6 yang seluruhnya berperanan penting dalam metabolisme obat secara in vitro (Appiah-Opong et al., 2007). Hal yang sama juga dilaporkan oleh Liang et al. (2008a), bahwa analog kurkumin yang dapat digunakan sebagai antibakteri baik bakteri Gram positif maupun bakteri Gram negatif.
Analog kurkumin baru (1,5-diarilpentadienon simetris) dengan cincin aromatik memiliki substitusi alkoksi masing-masing pada posisi 3 dan 5 menunjukkan aktivitas penekan pertumbuhan 30 kali dari kurkumin dan obat antikanker lainnya yaitu menginduksi b-catenin, Ki-ras, cyclin D1, c-Myc, dan ErbB-2 (Ohori et al., 2006).
Aromatik enon dan aromatik dienon merupakan analog kurkumin yang disintesis berdasarkan model farmakofor dari kurkumin yang digunakan sebagai penghambat angiogenesis pada sel SVR (Robinson et al., 2003).
Difenil difluoroketon (EF 24) merupakan analog kurkumin yang poten sebagai antitumor dengan menginduksi caspase yang memediasi apoptosis selama mitosis dan memiliki potensi terapeutik untuk kanker saluran pencernaan (HCT-116, HT-29 dan AGS) (Subramaniam et al., 2008). Perkembangan sintesis keton klorometil fenilalanin-fenilalanin-arginin (FFRck) yang dikopling dengan sitotoksin EF24 dan fVIIa membentuk EF-24-FFRmkfVIIa yang diberikan pada sel kanker payudara (MDA-MB-231) dan sel melanoma manusia (RPMI-7951) memberikan aktivitas lebih besar dibandingkan penggunaan EF-24 sendiri (Sun et al. 2006). Analog fluoro kurkumin lainnya yaitu CDF dapat menghambat proteosom dan pertumbuhan sel kanker kolon (HCT116) dan sel kanker pankreas (BxPC-3), serta menginduksi apoptosis lebih baik dibanding kurkumin (Padhye et al., 2009).
Analog kurkumin lainnya yaitu (1E,6E)-1,7-di-(2,3,4-trimetoksifenil)-1,6-heptadien-3,5-dion dan (1E,6E)-metil 4-[7-(4-metoksikarbonil)fenil]-3,5-diokso-1,6-heptadienil]benzoat menunjukkan aktivitas penghambatan yang tinggi terhadap COX-1 dengan IC50 masing-masing 0,06 mM dan 0,05 mM jika dibandingkan dengan IC50 kurkumin sendiri 50 mM (Handler et al., 2007).
Sintesis analog kurkumin lainnya yaitu 1,5-difenil-1,4- pentadien-3-on dan siklik dengan gugus –OH pada posisi para di cincin fenil dan substitusi meta menunjukkan bahwa analog tersebut dapat digunakan sebagai antioksidan dan aktivitasnya meningkat dengan adanya substitusi gugus metoksi pada posisi meta (Sardjiman et al., 1997). Youssef & El-Sherbeny (2005) telah mensintesis [3,5bis(4-hidroksi-3-metoksi-5-metilsinamil)N-metilpiperidon] dan [3,5bis(4-hidroksi-3-metoksi-5-metilsinamil)N-etilpiperidon] menunjukkan bahwa rantai gugus alkil dari metil ke etil yang tersubstitusi N-alkil piperidon meningkatkan aktivitasnya sebagai antioksidan dan antitumor. Kurkumin 4'-O-β-glikosida menekan pembentukan antibodi IgE dan efek histamine dari sel mast peritonium tikus sehingga dapat digunakan sebagai antialergi (Shimoda & Hamada, 2010).
Berdasarkan hal tersebut di atas, penelitian ini dilakukan untuk melihat aktivitas analog kurkumin (GVT-0, PGV-0, dan HGV-0) pada dosis 20, 40, dan 80 mg/kg BB sebagai kemoprevensi pada model kanker kolorektal yang akan dilakukan secara in vivo pada tikus Wistar yang diinduksi 1,2-dimetilhidrazin.2HCl (DMH) dan akan diamati jumlah nodul kanker, volume nodul kanker, derajat kerusakan jaringan dan ekspresi protein tertentu yang berhubungan dengan metastasis, proliferasi, dan apoptosis.
Belum ada tanggapan untuk "PENGERTIAN KANKER ADALAH "
Posting Komentar