Perubahan Genetik dari Karsinogenesis Kolorektal

Perubahan gen dihubungkan dengan karsinogenesis kolon termasuk satu gen yang disebut deleted in colon cancer (DCC), kadang-kadang disebut mutated in colon cancer (MCC).  Awalnya digambarkan sebagai penanda untuk suatu molekul sel adhesi (N-CAM) dan kemudian suatu reseptor membran polipeptida (netrins) bertanggung jawab untuk mengarahkan perpindahan sel.  Kesalahan penempatan lokasi kromosom DCC jelas terlihat, kesalahan yang nyata adalah gen terdekat, SMAD4, yang terlibat dalam jalur penanda untuk pembentukan faktor pertumbuhan b(TGF-b).  Tumour Growth Factor b (TGF-b)  merupakan suatu penghambat pertumbuhan, menyebabkan perbedaan sitokin jadi hilangnya signal transduksi dari faktor ini dapat menyebabkan promosi tumor.   Pada tikus APC deletion dengan satu allele dihilangkan, menyebabkan efek invasi adenoma, sedangkan DCC deletions tidak memiliki efek invasi adenoma (King, 2000).

2.  Model Kanker Kolorektal

Usus dari tikus yang dibagi ke bagian sebagai berikut yaitu duodenum, jejunum dan ileum, yang disebut usus kecil; dan sekum, asendens, transversum, kolon desendens, dan rektum merupakan bagian dari usus besar.  Duodenum memiliki mesenterium pendek dan diatur sebagai loop berbentuk S.  Panjang jejunum dan ileum tikus adalah 70 – 90 cm.  Mukosa usus kecil seperti beludru dan tidak pernah membentuk lipatan Kerckring.  Usus kecil memiliki panjang mesenterium 2 – 6 cm dan membentuk loop pada berbagai bentuk dan ukuran.  Panjang sekum 6 – 9 cm, dan kolon 16 – 20 cm.  Vili mukosa tikus terletak sepanjang usus kecil.  Seperti hewan lainnya, epitel usus tikus terdiri dari dua tipe sel yaitu sel border dan sel goblet.   Pada usus kecil juga terdapat sel Paneth dan Kultchitsky, yang terdiri dari sel Paneth diisolasi pada bagian bawah crypt, yang dilapisi sel border dengan sitoplasma basofilik.  Sel Goblet yang memproduksi mukus dapat dilihat tersebar diantara sel border (Pozharisski, 1973). 

Model hewan merupakan langkah penting dalam kemajuan evaluasi bahan kemoprevensi.  Bahan kimia karsinogenesis pada epitel usus tikus bertindak sebagai inisiator atau kombinasi dua bahan kimia bertindak sebagai inisiator-promotor.  Model ini telah banyak digunakan dalam tahap pra-klinik in vivo untuk menguji keberhasilan dari bahan kemoprevensi.  Dalam beberapa tahun terakhir model eksperimental hewan telah dikembangkan untuk mempelajari karsinogenesis kolon dengan induksi 1,2-dimetilhidrazin (DMH), azoxymethane (AOM), metoksimetan (MAM) dan N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidin (MNNG) (Reddy et al., 1975; Gustin & Brenner, 2002).  Induksi 1,2-dimetilhidrazin (DMH) dan 2-asetilaminofluran selama 6 bulan dapat memunculkan tumor pada kolon desendens.  Tumor pada usus kecil terjadi pada sebagian hewan; tumor pada sekum jarang terjadi.  Cycasin dan 3,2'-dimetil-4-aminodifenil berefek pada usus besar (Pozharisski, 1973).  Kebanyakan senyawa-senyawa tersebut beraksi melalui metilasi nukleotida DNA terutama guanin yang akhirnya menghasilkan mutasi DNA (Gustin & Brenner, 2002). 

Terdapat beberapa keuntungan penggunaan DMH/AOM pada model karsinogenesis kolon untuk studi kemoprevensi.  Pertama, percobaan
sampai saat ini menunjukkan bahwa efek promosi dan perlindungan eksperimental
dapat dibedakan dalam model.  Kedua, evolusi tumor kolon dalam model DMH/AOM mirip yang terjadi pada manusia, termasuk progresi Abberant Crypt Foci (ACF) ke adenoma (polip), dan akhirnya terbentuk karsinoma.  Ketiga, gambaran histopatologi pada tumor kolon yang diinduksi dengan DMH/AOM mirip yang terjadi pada manusia, dan 30 – 60% induksi tumor kolon dengan DMH/AOM memiliki mutasi K-ras seperti yang terlihat pada tumor kolon manusia.  Selain itu, tidak seperti tumor kolon manusia, induksi tumor dengan DMH/AOM jarang memperlihatkan mutasi pada Apc (kira-kira 8%) atau p53.  Induksi kanker kolon dengan DMH/AOM menyebabkan mutasi pada b-catenin (Wong et al., 2007).

Secara morfologis dan perilaku, induksi tumor usus pada tikus menyerupai tumor yang terjadi pada manusia.  Hampir semua jenis tumor yang terjadi pada manusia dapat direproduksi secara eksperimen.  Studi menggunakan mikroskop elektron dari polip dan karsinoma pada kolon yang diinduksi 3-2¢-dimetil-4-aminodifenill pada tikus menunjukkan kemiripan antara tumor kolon pada manusia dengan tikus (Spjut & Smith, 1967).  Demikian pula karakteristik histologis dari neoplasma epitel yang diinduksi secara kimia pada tikus, mirip dengan manusia dan anjing (Lingeman & Garner, 1972).  Perkembangan tumor dalam duodenum dan usus kecil jarang terjadi pada manusia, tetapi pada hewan menunjukkan frekuensi kejadian tinggi pada bagian ini (Pozharisski, 1973).

3.  Karsinogenesis Kolorektal

Pertumbuhan kanker merupakan proses mikroevolusioner yang dapat berlangsung beberapa bulan atau beberapa tahun (Albert et al., 1994).  Proses pertumbuhan ini dinamakan karsinogenesis, dimulai dari satu sel kanker yang memperbanyak diri dan membentuk satu koloni kecil dalam jaringan yang sama.  Selanjutnya perubahan genetik (misalnya aktivasi onkogen) terjadi dalam koloni sel yang abnormal dan menjadi tumor ganas (Schneider, 1997).

Proses karsinogenesis terjadi melalui beberapa fase yang meliputi fase inisiasi, fase promosi, fase progresi, dan metastasis.  Inisiasi merupakan fase pertama dan merupakan  akibat adanya perubahan genetik yang menyebabkan adanya proliferasi abnormal dari satu sel.  Promosi merupakan kelanjutan inisiasi, yaitu adanya pacuan dari faktor promosi tumor yang menyebabkan pertumbuhan yang cepat dan pembentukan tumor benigna.  Progresi merupakan perubahan genetik semakin bertambah banyak sehingga akan menambah koloni sel tumor.  Tumor pada stadium ini bersifat invasif dan seringkali diikuti dengan proses pembentukan pembuluh darah baru yang dinamakan angiogenesis.  Fase berikutnya adalah metastasis, yaitu perkembangan tumor yang bersifat malignan dan terjadinya pelepasan sel-sel tumor ganas dari koloni primernya.  Sel-sel tumor ganas ini dapat memasuki saluran limfatik, sehingga dapat menyebar ke seluruh tubuh dan berkembang di tempat yang jauh (Schneider, 1997).  Kemampuan invasi sel kanker dihubungkan dengan banyaknya produksi protease pada sel kanker ini.  Protease akan mempengaruhi interaksi sel dan memfasilitasi pergerakan sel kanker melalui matriks ekstraseluler.  Tahap metastasis merupakan tahap yang paling kritis yang menyebabkan gejala klinis dan bahkan kematian (King, 2000).

Karsinogenesis kolorektal memerlukan sel normal sebelumnya untuk mengakumulasikan genetik ganda dan menentukan klonnya berturut-turut.  Kebanyakan kanker membutuhkan antara 6 – 10 klon untuk mencapai akhir fenotip malignan, yang membutuhkan tambahan sifat metastasis juga (Rajagopalan & Lengauer, 2004).  Proses ini menunjukkan ketidakstabilan genomik, strategi mutasi berikutnya adalah terjadinya peningkatan mutasi.  Ketidakstabilan genomik merupakan tujuan karsinogenesis yang paling kritis (Loeb, 1991).  Tanpa ketidakstabilan genomik pencapaian mutasi baru akan terjadi sangat lambat untuk perkembangan kanker pada manusia.  Siklus sel dan kumparan checkpoint mitosis adalah kritikal dalam proses ini untuk memastikan bahwa proliferasi sel hanya mengikuti replikasi yang tepat dan mengatur materi genetik (Worthley et al., 2007). 

Terdapat dua kategori utama dari ketidakstabilan genomik dalam kanker kolorektal.  Ketidakstabilan kromosomal [chromosomal instability (CIN)] yang banyak terjadi pada kanker kolorektal, perubahan genetik ini terjadi melalui akumulasi jumlah atau struktur ketidaknormalan kromosomal (aneuploid) (Rajagopalan & Lengauer, 2004).  Tipe ketidakstabilan genomik lainnya adalah ketidakstabilan mikrosatelit [microsatellite instability (MSI)], yang mengakibatkan kerusakan pengenalan dan perbaikan kesalahan basa dalam daughter strand DNA selama replikasi DNA (Jass et al., 2002).  Mikrosatelit merupakan nukleotida yang mengulang seluruh urutan genom dan MSI menunjukkan ketidaksesuaian dalam pengulangan jumlah nukleotida yang ditemukan dalam daerah mikrosatelit tumor terhadap germline DNA.  Jalur yang berhubungan dengan CIN atau MSI menunjukkan bahwa ketidakstabilan genomik diperlukan dan jalur tersebut juga berpengaruh terhadap karsinogenesis kolorektal (Rajagopalan & Lengauer, 2004; Worthley et al., 2007). 

Umumnya sekitar 70 – 85% kanker kolorektal berkembang melalui jalur ’tradisional’, yaitu CIN, atau jalur ’penekan’ (Grady, 2004).  Identifikasi lesi tercepat pada jalur ini adalah displasia aberrant crypt focus (ACF).   Mikroskopik dan ACF ditandai dengan lesi mukosa yang diawali oleh perkembangan polip makroskopik (Takayama  et al., 2001).  Jalur CIN dihubungkan dengan mutasi adenomatous polyposis coli (APC) atau kehilangan 5q (gen APC), mutasi K-ras, hilangnya 18q, dan akhirnya penghilangan 17p yang mengandung gen penekan tumor penting  p53 (Grady, 2004).  Perkembangan kanker kolorektal melalui jalur CIN dapat dilihat pada gambar 7.

Tweet

Jangan sampai ketinggalan postingan-postingan terbaik dari Ramalan Hari Ini | Horoskop | Shio. Berlangganan melalui email sekarang juga:

Atau sobat juga bisa follow Ramalan Hari Ini | Horoskop | Shio dengan mengklik tombol di bawah ini:

Artikel keren lainnya:

Ditulis oleh Unknown pada tanggal Kamis, 30 Mei 2013