Ekspresi Gen pada Kanker Kolorektal

a.  APC (5q21)

Gen adenomatus polyposis coli (APC) adalah besar, mengadung 15 ekson dan merupakan target utama mutagenesis.  Mutasi patogen gen APC sering memotong  protein APC, yang menghambat dengan mengikat b-katenin untuk menurunkan jalur signal Wnt.  Secara normal signal Wnt membantu dalam mengatur pertumbuhan, apoptosis, dan diferensiasi. (Kuhnert et al., 2004).   Jadi mutasi APC yang menghambat ikatan APC-b-katenin merusak degradasi normal b-katenin dan mengakibatkan jalur signal Wnt aktif.  Kadang-kadang mutasi -b-katenin membuat protein APC resisten terhadap degradasi, sehingga dapat bertindak sebagai alternatif mutasi APC, sehingga jalur signal Wnt berperan penting dalam perkembangan kanker kolorektal (Gregorieff & Clevers, 2005).

Kehilangan fungsi APC dapat pula mengganggu pengaturan normal mitosis.  Selama metafase, pengaturan kromatid  saudara untuk memastikan kesuksesan distribusi untuk sel anakan (daughter cells).  Beberapa komponen seluler termasuk kinetokor mengatur kromatin untuk memastikan pengiriman yang tepat selama pembagian sel.  Adenomatus polyposis coli (APC)  adalah kinetokor terikat protein mikrotubuli, dan bersama dengan EB1 mempromosikan urutan kromosom yang tepat dan selanjutnya pemisahan kromosom (Green et al., 2005).   Sel APC tidak mampu mendeteksi kelainan kromosom selama metafase, namun masih dapat dilanjutkan ke anafase (pemisahan pada fase mitosis) untuk menghasilkan CIN (Draviam et al., 2006).  Mutasi APC ditemukan sekitar 60% pada kanker di kolon dan 82% pada kanker rektum (Jass et al., 2002).

b.  K-ras (12p)

Proto-onkogen K-ras mengkode protein GTP dan ketika bermutasi dapat menyebabkan hilangnya aktivitas GTPase.  Dengan demikian, hidrolisis GTP aktif menjadi GDP tidak aktif terhambat, menyebabkan signal konstitutif melalui jalur downstream.  Aktivasi mutasi K­-ras ditemukan 35 – 42% pada kanker kolorektal manusia dan terjadi melalui jalur RAS-RAF-MAPK yang penting dalam transisi adenoma/karsinoma (Leslie et al., 2002).  Namun demikian, aktivasi ras pada model tikus tidak menyebabkan kanker kolorektal (Watson, 2008).

c.  p53 (17p)

Kehilangan  p53, biasanya melalui kehilangan alelik dari 17p dan membawa transisi dari pre-invasif ke invasif.  Beberapa studi menunjukkan bahwa frekuensi ketidaknormalan p53, baik mutasi maupun hilangnya heterozigositas, relatif meningkat ke tahap histologis dari lesi adenokarsinoma kolorektal.  Dengan demikian, kelainan  yang ditemukan pada 4 – 26% adenoma, 50% adenoma dengan foki invasif, dan 50 – 75% pada kanker kolorektal (Leslie et al., 2002).  Mills (2005), menyatakan bahwa protein p53 fungsional menstabilkan kerusakan DNA yang merupakan faktor transkripsi pada kanker kolorektal.  Hal ini bertindak untuk meningkatkan ekspresi gen penghambat siklus sel, memperlambat siklus sel dan memberi waktu yang cukup untuk perbaikan DNA.  Ketika kerusakan genetik terlalu besar untuk diperbaiki, p53 menginduksi gen pro-apoptosis.

d.  Siklooksigenase (COX)

Dua jenis COX yang merupakan isoform yang ditemukan hingga saat ini yaitu COX-1 dan COX-2 yang keduanya memiliki aktivitas yang sama sebagai katalase sintesis prostanoid dari asam arakidonat.  COX-1 secara konstitutif diekspresi secara nyata oleh hampir seluruh jaringan tubuh mamalia, sedangkan COX-2 hanya sebagian saja dan dalam level yang rendah atau tidak terdeteksi.  Level ekspresi COX-1 pada umumnya konstan dan hanya akan ada kenaikan sedikit bila ada stimulasi dari faktor pertumbuhan atau selama masa deferensiasi.  Ekspresi COX-2 biasanya akan lebih banyak karena adanya rangsangan dari mitogen, sitokin, dan tumor promoter yang bisa diakibatkan oleh adanya kerusakan sel atau bentuk stres sel lainnya (DeWitt, 1991; Dubois et al., 1998).  Perbedaan fungsi COX-1 dan COX-2 dapat dilihat pada gambar 8.

COX-1 memiliki peranan yang sangat penting dalam menjaga proses-proses fisiologis pada berbagai jaringan atau organ.  Misalnya pada ginjal, COX-1 berfungsi untuk menjaga elastisitas pembuluh darah sehingga proses filtrasi dapat berlangsung dengan baik, sedangkan pada lambung berfungsi untuk merawat integritas mukosa lambung dengan cara mengatur vasodilatasi pembuluh darah.  COX-2 yang diekspresi karena adanya rangsangan tertentu berfungsi sebagai pendukung fungsi COX-1 atau sesuai dengan kebutuhan (Dubois et al., 1998).  Ekspresi COX-2 menunjukkan adanya peningkatan yang nyata pada beberapa sel kanker (Crofford, 1997), bahkan pada kanker kolon ekspresi COX-2 menunjukkan adanya peningkatan yang sangat tinggi dibanding pada keadaan normalnya (Kutchera et al., 1996; Sano et al. , 1995).

Penelitian Sano et al. (1995) memperlihatkan bahwa ekspresi COX-2 terlihat di dalam sel-sel kanker, sel-sel inflamasi, endotelium vaskular, dan fibroblast dari jaringan yang luka, dibandingkan dengan jaringan yang tidak luka dan jaringan kolon yang normal. Tingkat dan intensitas dari immunoreaktif     COX-2 dalam sel kanker lebih baik dibanding tipe-tipe sel lainnya.  Sebaliknya, ekspresi COX-1 lemah dalam spesimen normal dan kanker.  Oleh karena itu, peningkatan ekpresi COX-2 dalam jaringan kanker kolon kemungkinan juga meningkatkan sintesis prostaglandin E₂.  Peningkatan ekspresi COX-2 berperan dalam patogenesis kanker kolon.  Selanjutnya, inhibisi selektif dari COX-2 kemungkinan lebih berkhasiat dalam menghambat perkembangan kanker kolon.

Pada sel-sel kanker overekspresi COX-2 yang berakibat pada overproduksi prostanoid akan menyebabkan peningkatan proliferasi (Kinoshita et al., 1999) dan mencegah apoptosis (Battum et al., 1998).  Peningkatan proliferasi sel terjadi karena adanya aktivasi beberapa onkogen yang terlibat  dalam signal mitogenik seperti Ras, sedangkan inhibisi terhadap proses apoptosis merupakan akibat dari adanya overekspresi bcl₂ (Sheng et al., 1998), di samping itu overekspresi COX-2 pada sel-sel kanker kolon juga ikut memacu proses angiogenesis sehingga akan mempermudah berkembangnya kanker (King, 2000).  Peristiwa ini disebabkan karena produk katalisis COX -2 akan memacu aktivasi faktor angiogenik (Chan et al., 1998).

Percobaan menggunakan tikus betina defisiensi gen APC menyebabkan terjadinya polip kolon.  Hilangnya gen COX-2 mengurangi ukuran dan jumlah polip tersebut (Tuynman et al., 2004).  Penghambat COX memiliki efek yang serupa pada kanker kolon yang diinduksi secara kimiawi.  Pada kultur sel kanker kolon, transfeksi dari gen COX-2 meningkatkan sintesis prostaglandin, menigkatkan adhesi sel, dan menurunkan apoptosis, selanjutnya efek ini diblok oleh penghambat COX (King, 2000; Isselbacher et al., 1999).

Tweet

Jangan sampai ketinggalan postingan-postingan terbaik dari Ramalan Hari Ini | Horoskop | Shio. Berlangganan melalui email sekarang juga:

Atau sobat juga bisa follow Ramalan Hari Ini | Horoskop | Shio dengan mengklik tombol di bawah ini:

Artikel keren lainnya:

Ditulis oleh Unknown pada tanggal Kamis, 30 Mei 2013